每經(jīng)記者｜岳琦    每經(jīng)實(shí)習(xí)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜魏官紅    

從審批排隊(duì)時(shí)間動(dòng)輒一年有余，到平均只花50天，始于2015年的中國(guó)藥審改革為新藥上市提速發(fā)揮了巨大作用。

這一改革是如何幫助中國(guó)藥物研發(fā)迸發(fā)創(chuàng)新活力？國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)過程發(fā)生了哪些變化？面對(duì)靶點(diǎn)扎堆、重復(fù)申請(qǐng)等問題，藥企的研發(fā)思維要如何轉(zhuǎn)換？作為新藥審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的指揮棒，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱CDE）制定的藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)是業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

CDE在7月初發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡(jiǎn)稱《原則》），許多創(chuàng)新藥企的股價(jià)應(yīng)聲下跌，反映出市場(chǎng)對(duì)于新藥監(jiān)管的敏感。

“在藥物創(chuàng)新的過程中，藥企仍未擺脫仿制藥的思路。”9月25日，在第六屆中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)上，CDE副主任周思源透露，“《原則》只是CDE今年想推出的108個(gè)指導(dǎo)意見中的一個(gè)，后續(xù)還會(huì)有更多的與藥物創(chuàng)新發(fā)展規(guī)律相適應(yīng)的要求出臺(tái)”。

CDE副主任周思源 圖片來源：主辦方供圖

新藥審批提速，技術(shù)要求接軌國(guó)際

根據(jù)周思源提供的數(shù)據(jù)，2019年至2021年8月底，CDE受理注冊(cè)申請(qǐng)25535件，審結(jié)注冊(cè)申請(qǐng)25120件，近三年任務(wù)進(jìn)出量基本平衡。2021年年初至今，按正常時(shí)限審評(píng)率達(dá)到98%。

從藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理的適應(yīng)癥看，藥品注冊(cè)分類改革提升了標(biāo)準(zhǔn)，抗腫瘤藥物成為藥企寵兒。

2016年3月4日至2021年8月31日，IND（指新藥臨床研究審批）申請(qǐng)的主要適應(yīng)癥為抗腫瘤藥物、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物和消化系統(tǒng)疾病藥物；NDA（指新藥經(jīng)過臨床試驗(yàn)后，申報(bào)注冊(cè)上市的階段）申請(qǐng)的主要適應(yīng)癥為抗腫瘤藥物、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、血液系統(tǒng)疾病藥物；ANDA（即仿制藥NDA申報(bào)）申請(qǐng)的主要適應(yīng)癥為循環(huán)系統(tǒng)疾病藥物、抗感染藥物、神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、呼吸系統(tǒng)疾病及抗過敏藥物，以及抗腫瘤藥物。

圖片來源：每經(jīng)實(shí)習(xí)記者 林姿辰 攝

從臨床試驗(yàn)申請(qǐng)默示許可制度建立的影響看，近三年CDE受理臨床試驗(yàn)申請(qǐng)4182件，審評(píng)完成3992件，其中批準(zhǔn)Ⅰ類創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)2491件；臨床試驗(yàn)申請(qǐng)平均審評(píng)用時(shí)已由2015年的16個(gè)月壓縮至50日。

而建立藥品加快上市通道的影響也不可忽視。自2016年2月實(shí)施優(yōu)先審評(píng)制度制度至今年8月底，已有784件（484個(gè)品種）注冊(cè)申請(qǐng)通過優(yōu)先審評(píng)審批獲批上市；自2020年7月（新）《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施至今年8月底，已將67件突破性治療藥物申請(qǐng)（共計(jì)54個(gè)品種）納入突破性治療藥物程序；55件（33個(gè)品種）注冊(cè)申請(qǐng)經(jīng)附條件批準(zhǔn)上市；經(jīng)特別審批程序批準(zhǔn)上市4個(gè)新冠疫苗。

此外，周思源表示，大力推進(jìn)技術(shù)要求國(guó)際接軌是審評(píng)審批改革助力中國(guó)藥物創(chuàng)新走向國(guó)際的重要事件。一方面，CDE積極轉(zhuǎn)化實(shí)施ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）指導(dǎo)原則，ICH共有指導(dǎo)原則63個(gè)，目前已充分實(shí)施的有46個(gè)，其余17個(gè)預(yù)計(jì)在2022年全部轉(zhuǎn)化實(shí)施；另一方面，加強(qiáng)藥品研究及時(shí)指導(dǎo)原則建設(shè)。截至2021年8月，藥審中心已經(jīng)起草發(fā)布指導(dǎo)原則共318個(gè)；2020年藥審中心起草發(fā)布119個(gè)指導(dǎo)原則，2021年計(jì)劃開展指導(dǎo)原則制修訂108個(gè)。

在這一背景下，中國(guó)藥企走向世界的道路更加暢通。2015年至2021年8月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)創(chuàng)新藥總數(shù)達(dá)72種，4個(gè)品種為中美雙報(bào)。其中，抗腫瘤藥物為27種，占比高達(dá)38%，抗病毒/感染藥物和預(yù)防性疫苗緊隨其后，占比分別為15%和11%。

重復(fù)申請(qǐng)困擾仍在，過于集中抗腫瘤領(lǐng)域

不過，周思源指出，與FDA（美國(guó)食品藥物管理局）批準(zhǔn)創(chuàng)新藥數(shù)量和分布相比，中外新藥研發(fā)的差距還很明顯。從數(shù)量看，2018年~2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的160個(gè)創(chuàng)新藥中，first in class（首創(chuàng)新藥模式）新藥達(dá)60個(gè)，罕見病品種達(dá)86個(gè)；而國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的39個(gè)創(chuàng)新藥中，first in class新藥僅2個(gè)，無罕見病藥品。

從治療領(lǐng)域看，2018年至2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)創(chuàng)新藥的治療領(lǐng)域中抗腫瘤藥物占比31%，是占比最大的部分，但其治療領(lǐng)域較為多元化，涉及多個(gè)罕見病用藥；而國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)新藥的治療領(lǐng)域范圍則較為單一。

國(guó)內(nèi)藥物創(chuàng)新的多樣化欠缺、罕見病和兒童用藥研發(fā)關(guān)注不夠的短板，同樣體現(xiàn)在快速通道品種適應(yīng)癥分布上。據(jù)周思源介紹，在近三年的Ⅰ類創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)適應(yīng)癥中，抗腫瘤藥物占比54%，在突破性治療藥物程序和附條件批準(zhǔn)程序中的占比分別高達(dá)59%和70%。

而除了新藥研發(fā)過于集中抗腫瘤領(lǐng)域，周思源還指出當(dāng)前國(guó)內(nèi)研發(fā)基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，“跟”、“買”、“改”的風(fēng)氣導(dǎo)致產(chǎn)品同質(zhì)化問題突出。以PD-1/PD-L1藥物為例，目前CDE受理PD-1注冊(cè)申請(qǐng)共276件，申報(bào)企業(yè)42個(gè)，申請(qǐng)最多的一個(gè)企業(yè)申請(qǐng)了59個(gè)受理號(hào)，一家企業(yè)申請(qǐng)適應(yīng)癥最多達(dá)到33個(gè)；PD-L1受理148件，申報(bào)企業(yè)29個(gè)，最多的申請(qǐng)了61個(gè)受理號(hào)，涉及的適應(yīng)癥54個(gè)。而將兩者申請(qǐng)的適應(yīng)癥進(jìn)行整合，涉及的瘤種一共18個(gè)，其中肺癌有42家企業(yè)，155個(gè)受理文號(hào)。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

“經(jīng)過六年的藥品審評(píng)審批改革，到現(xiàn)在為止，我們依然沒有擺脫重復(fù)申請(qǐng)帶給我們的各種困擾。”周思源表示，大量的臨床資源集中在PD-1和PD-L1，其實(shí)給審評(píng)資源、臨床研究資源和各方資源都帶來了困擾，也意味著從仿制藥的創(chuàng)新審評(píng)到創(chuàng)新藥的審評(píng)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和業(yè)界都面臨挑戰(zhàn)。

“歸根結(jié)底，這是因?yàn)槲覀冊(cè)缙诘难邪l(fā)是以國(guó)外研發(fā)為基礎(chǔ)開展的，而這也是我們后續(xù)要努力的方向。”周思源說道。

擺脫仿制藥思路，創(chuàng)新要關(guān)注患者需求

“醫(yī)藥創(chuàng)新要更關(guān)注患者的需求，要對(duì)臨床價(jià)值給予關(guān)注，要充分探索臨床價(jià)值，才能更上一層樓。”周思源表示。

事實(shí)上，CDE在7月初發(fā)布的《原則》曾引發(fā)業(yè)界熱議。該文件強(qiáng)調(diào)抗腫瘤藥物研發(fā)要以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，許多創(chuàng)新藥企的股價(jià)應(yīng)聲下跌，反映出市場(chǎng)對(duì)于新藥監(jiān)管收緊的敏感。

對(duì)于這一文件的出現(xiàn)背景，周思源認(rèn)為，是從仿制藥的研發(fā)到創(chuàng)新藥的研發(fā)，讓藥物研發(fā)進(jìn)入新的階段，但臨床前研究對(duì)臨床價(jià)值（的研究）并沒有那么聚焦，還有一些“完成作業(yè)的心態(tài)”；此外，臨床研究方面也不充分，不能為臨床價(jià)值的探索和確定提供全面的支持和證據(jù)。

“我們的臨床研究的策略、規(guī)劃和設(shè)計(jì)，更多的是考慮臨床注冊(cè)的目的，而不是基于對(duì)臨床價(jià)值的探索。”周思源說，在藥物創(chuàng)新的過程中，藥企仍未擺脫仿制藥的思路，很多事情是想當(dāng)然，而“臨床研究標(biāo)準(zhǔn)偏低”的問題，體現(xiàn)在對(duì)照組的選擇、療效缺乏依據(jù)、樣本量估計(jì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足等各方面。另外，藥物臨床研發(fā)對(duì)新理念、新設(shè)計(jì)、新方法的應(yīng)用也不足。

對(duì)于這些轉(zhuǎn)型中的問題，周思源提出了藥物創(chuàng)新的三個(gè)基本認(rèn)識(shí)。其一是藥物創(chuàng)新要全面關(guān)注各個(gè)治療領(lǐng)域的臨床需求，比如罕見病、兒童用藥、中藥；其二是藥物研發(fā)是發(fā)現(xiàn)、探索、確證臨床價(jià)值的過程，要以患者為中心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向；其三是要通過高標(biāo)準(zhǔn)、高質(zhì)量、高效率的臨床研發(fā)，為臨床價(jià)值的評(píng)估提供全面、科學(xué)的證據(jù)。

周思源表示，《原則》只是CDE今年想推出的108個(gè)指導(dǎo)意見中的一個(gè)，后續(xù)還會(huì)有更多的與藥物創(chuàng)新發(fā)展規(guī)律相適應(yīng)的要求出臺(tái)。未來，CDE將進(jìn)一步完善藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，適應(yīng)藥物創(chuàng)新的需要，發(fā)揮好審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)指揮棒的作用，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求，推動(dòng)中國(guó)的藥物創(chuàng)新真正成為國(guó)際認(rèn)可的“全球新”，完成從量變到質(zhì)變的過程。

封面圖片來源：每經(jīng)記者 王昊毅 攝