每經(jīng)記者｜甄素靜    每經(jīng)編輯｜許紹航    

近日，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布新版泌尿腫瘤臨床實(shí)踐指南，其中晚期腎癌診療路徑迎來重大更新。

在腫瘤治療領(lǐng)域，發(fā)病率排名前十之外的“小眾癌”長期處于資源投入少、藥物管線缺、醫(yī)保覆蓋不足的弱勢(shì)地位。腎癌作為泌尿系統(tǒng)最具代表性的惡性腫瘤，年新發(fā)患者約4萬人，因?qū)煵幻舾?、病理類型?fù)雜、早期隱匿性強(qiáng)，長期被視為臨床難題。

但近年來，靶向與免疫治療迭代、立體定向放療（SBRT）技術(shù)突破，正在改寫晚期腎癌病程。晚期腎癌5年生存率已從不足20%提升至50%以上，“慢病化管理”從理念變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

一邊是臨床療效跨越式提升，一邊是國內(nèi)外藥物差距4～5年、醫(yī)保適應(yīng)證規(guī)則滯后、患者自費(fèi)壓力巨大、藥企研發(fā)投入意愿不足的現(xiàn)實(shí)困境?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者近日專訪中山大學(xué)腫瘤防治中心主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師董培。作為國內(nèi)腎癌慢病化管理的最早提出者與踐行者，以及腎癌診療領(lǐng)軍人物，他深度剖析了腎癌年輕化趨勢(shì)、臨床診療困境、醫(yī)保支付痛點(diǎn)、局部治療突破與產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新方向，還原了小眾癌精準(zhǔn)可控的治療路徑。

腎癌早篩先天短板：無標(biāo)志物、無癥狀、早診靠體檢

腎癌并非傳統(tǒng)意義上的老年腫瘤，卻正呈現(xiàn)清晰年輕化趨勢(shì)。董培向每經(jīng)記者明確表示，目前所有腫瘤都呈現(xiàn)年輕化傾向，腎癌同樣如此，而且年輕患者的病理類型更特殊、惡性程度更高、轉(zhuǎn)移更早。

“腎癌的好發(fā)年齡集中在中年，但年輕人發(fā)病，很多是與基因突變、遺傳性相關(guān)的特殊類型腎癌。這類腫瘤惡性程度遠(yuǎn)高于常見的透明細(xì)胞癌，一確診就可能是多發(fā)轉(zhuǎn)移，根本沒辦法‘一切了之’?！倍喔嬖V每經(jīng)記者，“對(duì)于復(fù)雜病例，病理診斷幾經(jīng)周折，只有大型腫瘤中心才能完成精準(zhǔn)分型?！?/p>

更棘手的是腎癌的天然隱匿性?！澳I臟位置深，被肌肉、腹膜保護(hù)，早期腎癌幾乎沒有任何癥狀，不會(huì)出現(xiàn)血尿、疼痛，也沒有可依賴的腫瘤標(biāo)志物。早期發(fā)現(xiàn)唯一的途徑就是體檢B超?！倍嘀毖裕@也解釋了為何南方地區(qū)腎癌早期檢出率更高，公眾健康意識(shí)更強(qiáng)、體檢覆蓋率更高。

在此背景下，腎癌臨床困境進(jìn)一步加?。耗贻p腎癌患者常表現(xiàn)為初診即全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，需要多學(xué)科綜合治療（MDT），而非常規(guī)手術(shù)；特殊病理類型對(duì)標(biāo)準(zhǔn)靶向、免疫方案反應(yīng)不一，耐藥更早出現(xiàn)。

“同樣是晚期腎癌，老年透明細(xì)胞癌可能單藥靶向就能控制兩三年，年輕特殊類型可能一線治療就快速進(jìn)展。這意味著，腎癌的治療必須走向更高精準(zhǔn)度、更強(qiáng)個(gè)體化?！?董培表示。

藥企研發(fā)為何不愛“小癌種”？

在中國每年超400萬例新發(fā)惡性腫瘤中，腎癌占4萬例左右，排名前十以外。這個(gè)“小眾”標(biāo)簽，直接決定了它產(chǎn)業(yè)命運(yùn)。“因?yàn)楸旧戆l(fā)病率不高，藥企的研發(fā)積極性肯定不如肺癌、肝癌那樣高，沒有那么多廠家去扎堆開發(fā)相關(guān)藥物?！倍嘞蛎拷?jīng)記者解釋了小眾癌最核心的產(chǎn)業(yè)困境。

更棘手的是，腎癌對(duì)化療不敏感?！按蚧熥饔煤苄　?，這意味著患者的治療路徑幾乎被鎖定在靶向藥物、免疫治療以及尚在研發(fā)階段的ADC藥物上。有限的治療方式，讓每一次用藥決策都牽一發(fā)而動(dòng)全身。

這種產(chǎn)業(yè)與臨床間的錯(cuò)位，在藥物準(zhǔn)入上體現(xiàn)得尤為殘酷。一款在國外已證實(shí)有效的腎癌新藥，要想進(jìn)入中國市場(chǎng)并納入醫(yī)保，必須在國內(nèi)從頭完成III期臨床試驗(yàn)，拿到中國的臨床數(shù)據(jù)。

“比如侖伐替尼、卡博替尼，國際數(shù)據(jù)很好，但公司可能覺得沒必要再在中國做一遍研究，成本太高。”董培坦言，從國外研究發(fā)表到國內(nèi)獲批上市，再走到醫(yī)保準(zhǔn)入，至少落后5到10年。以阿昔替尼聯(lián)合特瑞普利單抗方案為例，該方案在國內(nèi)獲批一線晚期腎癌適應(yīng)證并進(jìn)入醫(yī)保的時(shí)間，比國外晚了整整五年以上。

“二線、三線以上基本就沒有標(biāo)準(zhǔn)推薦了，指南只能說‘建議加入臨床研究’。”董培說。目前國內(nèi)腎癌治療與國際前沿存在4～5年差距，核心卡在藥物獲批與醫(yī)保準(zhǔn)入環(huán)節(jié)。

董培直言，國外早已進(jìn)入靶免聯(lián)合主流時(shí)代，而國內(nèi)僅阿昔替尼聯(lián)合特瑞普利單抗獲批晚期腎癌一線適應(yīng)證，且僅限一線報(bào)銷，二線及后線使用無法納入醫(yī)保?！盎颊咭痪€用藥無效后，更換方案即變?yōu)樽再M(fèi)，經(jīng)濟(jì)壓力陡增，這是小眾癌患者最現(xiàn)實(shí)的困境?！?/p>

有時(shí)候，醫(yī)生因不熟悉醫(yī)保報(bào)銷政策“踩過雷”。

“我也被罰過?！倍嘞蛴浾咧v述了一個(gè)典型困境：伏羅尼布聯(lián)合依維莫司獲批腎癌二線適應(yīng)證，醫(yī)保報(bào)銷的前提是一線必須用過舒尼替尼或索拉非尼。而醫(yī)?？梢詧?bào)銷的舒尼替尼是國產(chǎn)藥、不是進(jìn)口藥；索拉非尼因在腎癌中效果不佳，臨床已很少使用。如果醫(yī)生不了解這一連串歷史背景，給一線使用培唑帕尼的患者開了依維莫司并勾選醫(yī)保，就被判定為違規(guī)。 

董培說，現(xiàn)在有條件的醫(yī)院會(huì)設(shè)置醫(yī)保彈窗二次攔截，由醫(yī)生確認(rèn)勾選并對(duì)自行負(fù)責(zé)?！暗@確實(shí)加重了醫(yī)生的負(fù)擔(dān)，我們不僅要懂治病，還得吃透醫(yī)保不斷更新的規(guī)則?！?/p>

更令患者困擾的是“同藥不同報(bào)”。同一款靶向藥，在肝癌中可醫(yī)保，在腎癌中就全自費(fèi)?！霸蚝芎?jiǎn)單，在國內(nèi)腎癌人群里做過III期研究，就沒有適應(yīng)證，自然進(jìn)不了醫(yī)保?！倍喔嬖V每經(jīng)記者。

“很多人都是一線幾個(gè)月就進(jìn)展，二線開始自費(fèi)，經(jīng)濟(jì)壓力非常大。”他說。

腎癌如何作為慢病來個(gè)體化全程管理

面對(duì)這一困局，董培反復(fù)強(qiáng)調(diào)一個(gè)理念：腎癌應(yīng)當(dāng)作為慢病來進(jìn)行個(gè)體化全程管理?！拔迥昵拔易钤缣岢鰜淼臅r(shí)候，很多人覺得五年生存率才20%左右，怎么當(dāng)慢??？但現(xiàn)在中位生存期已經(jīng)超過五年，五年生存率超過50%了。”

在董培看來，晚期腎癌具備高血壓、糖尿病式的長期管理?xiàng)l件?！奥』皇窍麡O等待，而是精準(zhǔn)排兵、階梯用藥、多學(xué)科互補(bǔ)，在保證生存的同時(shí)兼顧生活質(zhì)量與經(jīng)濟(jì)成本?！?/p>

這一理念徹底顛覆傳統(tǒng)“進(jìn)展即換藥”的粗放模式，治療不再是一錘子買賣，而是“排兵布陣”。董培分享經(jīng)典案例：一線治療中出現(xiàn)寡進(jìn)展（少數(shù)幾個(gè)病灶緩慢進(jìn)展）時(shí)，不更換系統(tǒng)藥物，而是對(duì)進(jìn)展病灶進(jìn)行局部放療或消融，可以延長15個(gè)月的再次穩(wěn)定時(shí)間?！拔覀冇袀€(gè)病人，一線靶向藥用了七八年，中間出現(xiàn)一次寡進(jìn)展，我們加做了放療，又穩(wěn)定了兩年多，到現(xiàn)在還在一線治療，后面還有很多武器可以留著用?！?/p>

董培告訴每經(jīng)記者：“不要把最好的武器全部在一線炸完，炸不死人，人也炸殘了，要考慮療效、毒性和經(jīng)濟(jì)成本三者的平衡?！?/p>

他舉例，有患者一線用國產(chǎn)侖伐替尼（每月費(fèi)用兩三百元）聯(lián)合國產(chǎn)PD-1（每月費(fèi)用兩千多元），總費(fèi)用僅兩三千元，同樣有效?！安皇钦f越貴的藥就要越早用，也不是進(jìn)口藥就一定有效。要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層、身體狀況、經(jīng)濟(jì)情況去綜合考量?！?/p>

中國方案“破局”：從跟跑到局部引領(lǐng)

盡管存在諸多掣肘，但在一些細(xì)分領(lǐng)域，中國學(xué)者和藥企已經(jīng)開始發(fā)出自己的聲音。

董培團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果：在初治寡轉(zhuǎn)移腎癌患者中，一線舒尼替尼聯(lián)合立體定向放療（SBRT），相比單用舒尼替尼，客觀緩解率從20%左右提升至80%以上，中位無進(jìn)展生存期從7.6個(gè)月延長到17.2個(gè)月?！斑@是全球首個(gè)比較SBRT聯(lián)合靶向vs.單藥靶向的前瞻性對(duì)照數(shù)據(jù)。”董培告訴每經(jīng)記者。

放療曾被認(rèn)為對(duì)腎癌無效，這是源于傳統(tǒng)常規(guī)分割放療的時(shí)代局限。而現(xiàn)代SBRT采用大分割、高精度照射，局部控制率可達(dá)95%以上?！昂芏噌t(yī)生觀念還沒轉(zhuǎn)過來，但數(shù)據(jù)已經(jīng)非常清楚了?！倍嗾f，這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了聯(lián)合方案的可行性，更重要的是展示了中國團(tuán)隊(duì)在治療模式創(chuàng)新上可以走在世界前面。

在非透明細(xì)胞癌這一更難治的亞型中，董培團(tuán)隊(duì)也取得了突破。“我們做的非透明細(xì)胞癌一線靶向聯(lián)合免疫方案，有效性數(shù)據(jù)是目前國際上已發(fā)表研究中最高的?！庇玫娜菄a(chǎn)藥物。

此外，隨著國產(chǎn)HIF-2α抑制劑等新藥的臨床研究推進(jìn)，國際上正在探索的“靶向+免疫+HIF-2α抑制劑”三聯(lián)療法，未來在國內(nèi)也有望以更低成本惠及患者。而對(duì)于有急迫需求的患者，董培也給出了明確建議：可以關(guān)注海南樂城醫(yī)療先行區(qū)、珠海橫琴新區(qū)等國家特許醫(yī)療區(qū)，在這些地方通過正規(guī)處方使用國際已上市但國內(nèi)未獲批的藥物。

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