每經記者｜陳星    每經編輯｜陳俊杰    

青青（化名）坐在湖南省腫瘤醫(yī)院的診室里等待檢查結果。此時距離她入組三陰性乳腺癌的一項III期臨床試驗已經一年有余，她的語氣里帶著一種劫后余生的慶幸：“醫(yī)生說，我是療效最好的受試者之一?！?/p>

三年前，當“三陰性乳腺癌”這六個字從天而降時，她的世界曾經轟然坍塌。

湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內科主任歐陽取長告訴《每日經濟新聞》記者，三陰性乳腺癌曾被稱為乳腺癌中最“熟悉”又最“陌生”的影子——每個醫(yī)生都知道它兇險，但很長一段時間里化療是唯一的治療選擇，除此之外，醫(yī)生幾乎束手無策。

更棘手的是，這類腫瘤異質性極強，“千人千面”“留給治療的時間窗口很短”。然而，隨著ADC藥物（抗體藥物偶聯(lián)物）特別是雙抗ADC的登場，三陰性乳腺癌的治療版圖正在被重新繪制。從化療的“死循環(huán)”到精準打擊的“生物導彈”，從后線到一線，從“最熟悉的陌生人”到可慢病化的長期管理——這場變革的深度與速度遠超想象。

 “天塌了”：化療的“死循環(huán)”與免疫治療的有限突圍

2022年年底，青青無意間摸到自己胸口有一個不痛不癢的腫塊。她趕緊去醫(yī)院做了檢查，醫(yī)生的話簡短而急促：“情況不好，要盡快手術。”

她沒有完全相信，但復查后的結論也一樣。正月初七，她上了手術臺。術后，醫(yī)生委婉地告訴她：“分型不好?！?/p>

后來她才慢慢明白“分型不好”意味著什么。青青患的是三陰性乳腺癌，即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性。這意味著這種類型的乳腺癌沒有針對激素受體的內分泌治療和針對HER2的靶向治療。

湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內科主任歐陽取長向記者系統(tǒng)剖析了三陰性乳腺癌的治療困境?！暗谝粋€難點是靶點的缺失，既往治療以化療為主，缺乏有效的靶向治療手段?！钡值膯栴}在于，三陰性乳腺癌并非單一疾病，而是一個高度異質性的分型?！安煌颊叩哪[瘤生物學行為、基因特征、侵犯模式差異巨大。有的對化療敏感，有的存在原發(fā)性耐藥；有的進展相對溫和，但更多的是高侵襲性，進展迅猛，容易發(fā)生內臟轉移甚至腦轉移，留給治療的時間窗口很短?！?/p>

湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內科主任、主任醫(yī)師歐陽取長 受訪者供圖

青青經歷的就是這樣的困境。術后，她開始了漫長而煎熬的化療：多柔比星、紫杉醇、卡培他濱??能用的藥幾乎用了個遍。起初病灶縮小，但很快耐藥、進展。2024年，癌細胞轉移到了手臂，她的手臂開始抬不起來，疼痛加劇，要靠止痛藥才能撐過去?！皳Q一個藥，耐藥了，再換一個藥，又沒用了?！鼻嗲嗷貞?。每一次換藥，都像抓住一根救命稻草，但稻草總是很快斷掉。

歐陽取長指出，在ADC藥物出現(xiàn)之前，三陰性乳腺癌的后線治療就是“化療—耐藥—換化療藥物”的循環(huán)。“一個化療藥物進展后換用另一個，無疾病進展時間常常只有一兩個月，有時剛做完療效評估時就已經進展?；颊吣褪苄栽絹碓讲睿煹母弊饔迷絹碓酱?，晚期患者的生存期很短——實話實說，很短。”

近年來，免疫治療為部分患者帶來了新希望。歐陽取長介紹，目前三陰性乳腺癌一線治療已進入“免疫聯(lián)合治療”時代，尤其在PD-L1陽性人群中，化療聯(lián)合免疫或ADC聯(lián)合免疫，效果優(yōu)于單純化療。但關鍵問題在于，PD-L1陽性的人群比例并不高?！芭R床上PD-L1陽性的患者大概只占20%到30%，超過60%甚至70%的患者屬于PD-L1陰性?！睂τ谶@部分人群，治療仍主要依賴傳統(tǒng)化療，客觀緩解率和無疾病進展時間均不理想。而即便是免疫治療有效的患者，也面臨原發(fā)或繼發(fā)耐藥的問題——腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、抗原呈遞機制缺陷、T細胞耗竭等，使得免疫治療在三陰性乳腺癌中的整體獲益仍然有限。

到2024年下半年，青青已經輾轉多家醫(yī)院，用遍了可及的化療藥物。“我不想再換藥了?！彼貞洰敃r醫(yī)生建議她換另一種化療藥時的心情。那不是理性的權衡，而是一個被疾病反復擊倒的人，對“循環(huán)”的絕望。

雙抗ADC打破化療“死循環(huán)”的生物導彈革命

轉機出現(xiàn)在2024年10月。青青到湖南省腫瘤醫(yī)院尋找一線希望，乳腺內科主任醫(yī)師李晶告訴她一個選擇：參加百利天恒一款雙抗ADC藥物——iza-bren（BL-B01D1）的臨床試驗。

她猶豫了。“我害怕，怕把我們當小白鼠?！边@是很多患者面對臨床試驗的真實心理。但彼時，她已經無路可走。

ADC常被形象地比喻為“生物導彈”，相比傳統(tǒng)化療“好壞通殺”的模式，ADC的靶向性更高、腫瘤殺傷效力更強。

“正是由于化療療效的有限，ADC藥物快速進入了臨床?！睔W陽取長表示，“目前，ADC在三陰性乳腺癌中的治療地位，已經從后線逐步前移。未來將步入ADC主導的精準靶向全新階段——ADC單藥，甚至ADC聯(lián)合免疫、聯(lián)合抗血管生成、聯(lián)合細胞毒性藥物等”。

從臨床數(shù)據(jù)來看，Trop-2 ADC已在≥三線治療中確立了優(yōu)于化療的地位。但歐陽取長同時指出，單靶點ADC仍存在局限性，三陰性乳腺癌的異質性決定了任何單一靶點都無法覆蓋全部腫瘤細胞。

青青使用的這款藥物在機制上邁出了關鍵一步，它是一款雙特異性抗體ADC，同時靶向EGFR和HER3。EGFR在三陰性乳腺癌中的表達率高達50%~70%，與腫瘤增殖、侵襲和不良預后密切相關；當EGFR通路受到抑制時，HER3會作為代償通路被激活，且HER3過表達同樣與耐藥相關。

“傳統(tǒng)單靶點ADC只能殺傷表達該靶點的細胞，不表達的腫瘤細胞就會被‘漏掉’，導致療效打折甚至耐藥。”歐陽取長告訴記者，雙靶點設計不僅僅是靶點的簡單疊加，當藥物同時結合兩個靶點時，會產生更強的交聯(lián)效應，更牢固地鎖定癌細胞，加速藥物的內吞，讓更多毒性藥物被精準投入癌細胞內部，實現(xiàn)更強的殺傷效果。

此外，EGFR和HER3同屬表皮生長因子受體家族，存在信號通路的交叉代償。雙靶點設計上可以同時阻斷兩條通路，克服單靶點治療帶來的耐藥問題。

臨床突破：首個在≥二線三陰性乳腺癌領域達到PFS和OS雙陽性結果的藥物

青青入組的過程并不容易。從檢查到確認符合條件、正式用藥，等待了將近一個月。那一個月里，她的疼痛已經到了需要頻繁吃止痛藥的程度。她反復催促醫(yī)生：“能不能快點用藥？”

最終她成功通過了研究初篩，正式用上了試驗組的藥物（iza-bren，BL-B01D1）。變化來得比她預想的快——“不久，疼痛開始減輕，一個多月后復查，病灶明顯縮小，如今病灶已經‘沒有了’?！保ㄗⅲ捍藶椴稍L中受試者的描述，對于此信息的披露已經獲得受試者的知情同意。）

作為這項臨床研究分中心PI（研究者），歐陽取長表示，該研究在期中分析時已達到無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的雙終點。（注：所發(fā)布信息可能包含研究者前瞻性表述，研究相關信息以最終研究數(shù)據(jù)為準。）在腫瘤藥物的臨床試驗中，PFS反映了藥物控制疾病進展的能力，而OS是金標準，直接反映患者活得更長。

他同時指出，從后線推進到一線是ADC藥物的必然趨勢，有三個關鍵問題：首先，好藥應用在前線，但我們仍需探索ADC治療進展后的耐藥機制是什么？其次，藥物的可及性和可負擔性。再好的藥物，如果患者用不上、用不起，就無法轉化為真正的臨床獲益。最后，基于生物標志物的探索——哪些患者能從雙抗ADC中獲益最大？

安全性是另一個必須直面的問題。歐陽取長指出，雙抗ADC的不良反應以血液學毒性為主，可預期、可管理，臨床處理經驗豐富。而與靶點抑制相關的不良反應，如皮疹、腹瀉、口腔炎等發(fā)生率較低，有效保證了患者的依從性。

“一個藥物如果療效好，不良反應能得到很好的平衡和管理，能切切實實給患者帶來生存獲益，這就是我們追求的目標?！彼f，“關鍵在于及時觀察、及時處理不良反應，保證治療依從性”。

治愈之路還有多遠：讓早期三陰性乳腺癌治愈，晚期患者高質量延長生存

但歐陽取長清醒地指出，距離“治愈”三陰性乳腺癌，仍有漫長的路要走。

首先是精準分型的臨床落地。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團隊提出的“復旦分型”，將三陰性乳腺癌劃分為四個亞型：基底樣免疫抑制型（BLIS）、免疫調節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）和間質樣型（MES）。這一分型為靶向治療提供了重要框架。歐陽取長認為，復旦分型與ADC藥物可以形成深度協(xié)同?！搬槍Σ煌瑏喰?，采取不同的精準治療策略。比如LAR型可能對AR拮抗劑敏感，BLIS型可能對PARP抑制劑有響應。ADC藥物同樣可以基于分型進行匹配——不同靶點、不同載藥的ADC，對不同亞型的殺傷效率可能不同?！?/p>

目前，這些分型的檢測尚未普及，且基于分型的前瞻性臨床試驗仍偏少。

其次是ADC耐藥的機制探索與應對策略。歐陽取長坦言，ADC的耐藥機制復雜多樣，針對不同耐藥機制，需要采取不同策略，同一靶點更換不同載藥的ADC、使用雙靶點ADC、ADC聯(lián)合抗血管生成或免疫治療等，都是臨床急需解答的問題。

對于早期三陰性乳腺癌，ADC有望在新輔助治療中超越化療，進一步降低復發(fā)風險，提高治愈率。

對于晚期患者，高效的ADC將從后線推進到一線?！跋Ｍ砥谌幮匀橄侔┑目偵嫫?，從過去的不到2年，延長到3年、乃至5年，甚至更長?！睔W陽取長說。

“讓早期三陰性乳腺癌治愈目標清晰可見，讓晚期患者從延長生存轉向既延長生存又獲得高質量生存。將晚期三陰性乳腺癌變成一個慢性病，這是我們所有臨床醫(yī)生、科研工作者共同追求的目標?！睔W陽取長說。

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