每經記者｜甄素靜    每經編輯｜何小桃 楊軍    

記者|甄素靜

編輯|何小桃?楊軍?易啟江?校對|許紹航

近日，國際功夫巨星李連杰在微博公開自述甲亢患病經歷，他坦言甲亢“改變了我的面容”，眼球突出，“擔心沒有人想看到我的樣子”，再度將甲狀腺功能亢進癥（甲亢）這一內分泌疾病推向公眾視野。

這位曾以矯健身姿征服銀幕演員，道出了全球數(shù)千萬甲亢患者共同隱痛，疾病帶來的不僅是心悸、手抖、消瘦等癥狀，還有容貌改變及反復復發(fā)的治療困局?！睹咳战洕侣劇酚浾咴诓稍L中了解到，在中國，甲亢患病率雖不足1%，但臨床就診患者近年來有增多趨勢，而治療藥物仍以甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶為主，這兩款藥物已沿用數(shù)十年，停藥后復發(fā)率高達40%~50%，而以TSHR 靶向單抗為代表的生物創(chuàng)新藥已進入臨床階段，有望使治療從抑制激素轉向免疫干預。

深圳市第二人民醫(yī)院內分泌科李海燕在接受《每日經濟新聞》記者采訪時指出，甲亢的好發(fā)年齡集中在20歲至50歲的中青年女性群體，女性發(fā)病率顯著高于男性，約為男性的4倍至6倍?！凹卓和谎郏谞钕傧嚓P眼病，TED）并非所有患者都會出現(xiàn)，但一旦發(fā)生治療通常有一定難度”。

從“眼球突出”到“終身服藥”的心理重壓

李連杰在微博中寫道：“當我摔斷了腿或胳膊，痊愈后我還能繼續(xù)工作。但這個病改變了我的面容。我照鏡子，發(fā)現(xiàn)眼球都突出來了。我想完成自己的演藝生涯，但我擔心沒有人想看到我的樣子?！彼麑⒓卓悍Q為“人生中最艱難的時期”，這種對容貌的焦慮與對未來的不確定感，在無數(shù)普通患者身上同樣真實地發(fā)生著。

李連杰

同樣是甲亢患者的陳金（化名）描述自己的眼睛變形：“看見我的人都以為我醫(yī)美了，朋友說我老瞪著眼睛干嘛……左上角和右上角凸出來了?！标惤鹫f她曾去看了眼科，沒給什么好的建議，只說眼睛有點閉不上，不嚴重。她還向病友追問探討：“這種突眼還有救嗎？”針對該情況，陶然（化名）則選擇了中藥加針灸，她坦言：“如果可以的話我希望我的中藥有用，不然我就白遭罪了，我喝的中藥巨難喝。”

湖北中醫(yī)藥大學杜薇發(fā)文指出，甲狀腺相關眼?。═AO）在成人眼眶疾病中發(fā)病率最高，約占20%，該病與甲狀腺功能相關且影響眼眶，屬于特異性自身免疫性疾病。甲狀腺相關眼病常見的臨床表現(xiàn)有眼瞼退縮、眼球突出、眼瞼腫脹、復視、眼球運動障礙，嚴重者可能出現(xiàn)限制性斜視、暴露性角膜炎、角膜潰瘍甚至視神經病變等?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，該病危險因素及病因主要為吸煙、硒缺乏、自身免疫、基因、環(huán)境等，但目前發(fā)病機制尚未完全明確。

李海燕指出，突眼可能發(fā)生在甲亢確診之前，更多出現(xiàn)在診斷甲亢的同時或診斷后，“控制好甲亢的同時，嚴重突眼可采用激素、放療、眼眶減壓等治療手段”，直到近年出現(xiàn)靶向單抗藥物。對于面容的改變，李主任表示：“輕度突眼多數(shù)可恢復接近正常，嚴重的想完全一點都看不出來其實也很難?！?/span>

另一位患者“黃巖”則因心率問題備受折磨：甲亢心率高直接讓住院了。心率我最高也就沖到160，高的時候140左右。就是講個話激動一下140～150。走路啥的最高沖到135。如果慢慢走105。我在不知道甲亢的時候，去背了24小時心電圖。高得嚇人。

陳金治療經歷更為復雜。她自述稱：”吃了兩個月的藥甲亢變甲減了，身上腫，排不掉，我不知道為什么（得）甲亢的，但甲亢期間我還胖了15斤，曾去醫(yī)院是去查胰島素抵抗的，查出來甲亢+糖前?！?/span>

李海燕在采訪中提到，確實有甲亢患者治療中會出現(xiàn)甲減，李海燕表示，抗甲狀腺藥物引起的甲減通過減少藥物劑量即可恢復。但碘-131治療引起的甲減大概率需要終身服藥。她觀察到，許多患者一聽“終身服藥”四個字，心理負擔極大。不過其強調甲減的治療藥物安全性好，不必過度擔心，還是要根據病情遵醫(yī)囑選擇治療方案。

臨床困境：

多年未變的口服藥與40%復發(fā)率

據中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學中心介紹，甲亢治療方法主要包括抗甲狀腺藥物（ATD）治療、手術治療和碘-131治療。

“因口服藥使用簡便，僅需藥片即可完成治療，在國內甲亢治療方案中，口服抗甲狀腺藥物（ATD）占據了絕大部分，但甲亢治療藥物目前只有兩大類藥?！崩詈Ｑ嘣诓稍L中直言，即甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU），分別于1940年代和1950年代進入臨床，此后多年，全球范圍內該領域幾乎沒有真正意義上創(chuàng)新藥物問世。

對于該領域創(chuàng)新藥布局及研發(fā)情況，李海燕分析認為，甲亢發(fā)病的免疫通路復雜，藥物靶點有限，且原研藥低價、企業(yè)研發(fā)投入意愿低，目前無新型抗甲亢藥上市，僅突眼領域有靶向單抗新藥可用。

針對藥物治療能否實現(xiàn)痊愈的問題，李海燕表示，甲亢屬于慢性病，藥物治療有一定療程，部分患者在達到療程后可以停藥。但她強調，用藥療程較長，通常需要一年半至兩年的治療時間。如果在此期間癥狀完全控制、甲狀腺功能穩(wěn)定、抗體轉陰、藥物用量很少，方可遵醫(yī)囑考慮停藥。

根據CIC灼識咨詢執(zhí)行董事盧李康提供的數(shù)據，規(guī)范抗甲狀腺藥物（ATD）治療的臨床緩解率（停藥后一年甲狀腺功能正常）約為40%~60%，而停藥后長期復發(fā)率部分研究顯示可達50%。復發(fā)率高的原因包括療程不足（建議18-24個月）、TRAb抗體未轉陰以及患者生活習慣。

李海燕在臨床中同樣感受到這一痛點：“停藥以后復發(fā)率比較高，基本上超40%的人都會復發(fā)?！?/span>她坦言，甲亢停藥后的復發(fā)時間并無固定規(guī)律，復發(fā)與環(huán)境因素密切相關，包括精神壓力、應激、碘攝入量等。有的患者停藥半年后復發(fā)，也有的多年保持穩(wěn)定，但因一次重大精神刺激或工作壓力突然復發(fā)。她強調，盡管復發(fā)時間不確定，但甲亢的總體復發(fā)率較高，可達40%以上。

除了復發(fā)率高，當前治療的另一大未滿足需求是抗甲狀腺藥物副作用需要密切監(jiān)測。盧李康在接受《每日經濟新聞》記者采訪時分析認為，現(xiàn)有的ATD僅抑制激素合成，“不能根治免疫紊亂”，且缺乏能有效預警嚴重粒細胞缺乏或爆發(fā)性肝損傷的方法。李海燕也提到，藥物副作用“個體差異大，無法提前預測，需定期監(jiān)測預警”。而1.5-2年的長療程導致患者極易擅自停藥，進一步推高了復發(fā)率。

產業(yè)破局：國產TSHR、改良劑型探索

在治療方案中，李海燕指出，放射性碘治療相較藥物更具根治性，甲亢不易復發(fā)，但甲減的發(fā)生率較高。她明確，放射性碘治療主要適用于反復復發(fā)、藥物副作用（如過敏、嚴重肝功能損害、粒細胞減少）無法耐受、或長期用藥無法停藥的患者，這類患者更適合接受碘-131治療。

在傳統(tǒng)藥物、治療方式創(chuàng)新乏力的背景下，原研新藥和改良型新藥進展備受關注。去年底，長春高新宣布將旗下金賽藥業(yè)自主研發(fā)的GenSci098注射液（人源化促甲狀腺激素受體（TSHR）拮抗型單克隆抗體）除大中華區(qū)外全球權益授權給Yarrow Bioscience，交易總額最高可達13.65億美元。

據長春高新介紹，GenSci098注射液為治療用生物制品1類新藥，通過特異性與甲狀腺或球后組織內TSHR結合，阻斷其與自身抗體結合，進而抑制甲狀腺激素的合成和釋放、抑制甲狀腺細胞的增殖、阻止透明質酸和炎癥因子釋放，從而發(fā)揮改善甲亢的作用，并同時具有改善突眼的作用。目前，GenSci098注射液分別用于治療甲狀腺相關眼病和彌漫性毒性甲狀腺腫相關適應癥研究，目前該藥物正處于 I 期臨床開發(fā)階段。

在傳統(tǒng)仿制藥領域，國內格局同樣值得關注。盧李康介紹，部分企業(yè)在探索甲巰咪唑緩釋片或口溶膜劑，旨在通過平穩(wěn)血藥濃度降低對肝臟和胃腸道的瞬時壓力，提高患者依從性。此外，透皮貼劑等新型劑型若能證實安全性優(yōu)勢，將首先用于對口服藥不耐受、肝功能異?；蛐栝L期慢病管理的患者，有可能開辟出一個新的高端細分市場，與傳統(tǒng)口服藥形成差異化互補。

在中西醫(yī)結合方向，國內企業(yè)也進行了特有布局。盧李康指出，許多藥企通過中成藥聯(lián)合ATD，試圖調節(jié)免疫、降低復發(fā)率并減輕西藥副作用。而陶然的經歷也是這一路徑的縮影，為了減緩眼突等癥狀，她選擇中藥加針灸，盡管剛開始喝中藥、并且”巨難喝”，但她對效果抱有很高期待。

免疫干預及靶向能否改變甲亢治療格局？

展望未來3~5年，盧李康認為，改良劑型與慢病管理最可能率先實現(xiàn)商業(yè)化，而免疫干預與靶向治療則最具顛覆潛力。具體而言，針對Graves眼病的IGF-1R抗體、針對抗體清除的FcRn抑制劑等生物靶向藥，有望將治療從“單純抑制激素合成”轉向“調節(jié)免疫紊亂”，從根本上改變現(xiàn)有用藥格局。

不過，新藥從研發(fā)到臨床仍需時間，藥企布局積極性也偏低。李海燕講述了其所在的醫(yī)院GCP中心尚未承接甲亢相關新藥試驗，“目前項目集中于糖尿病、減重、降尿酸等，甲亢創(chuàng)新藥項目少”。她分析原因時指出，因為甲亢藥物靶點機制研究有限，同時企業(yè)研發(fā)投入不足，“降糖藥國內外知名藥企偏多，但甲亢確實很少”。

對于患者而言，他們仍對治療抱有較高期待，在與患者交流中，陳金說已準備找醫(yī)生開硒酵母片“防凸眼”。而黃巖則在反復的抽血與復查中勉力維持：“我現(xiàn)在全心全意投入甲亢治療?！倍磥?，改良劑型、免疫靶向、聯(lián)合療法等這些前沿療法能否真正改寫40%的復發(fā)率，能否讓“眼球突出”不再成為患者的心魔，答案或許就在未來三到五年的臨床數(shù)據之中。

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